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【天富娱乐app登录】科学家发现乳酸是细胞内镁离子动力学的配体分子

2020年10月8日,德克萨斯大学Muniswamy Madesh团队在Cell 在线发表题为“Lactate Elicits ER-Mitochondrial Mg2+ Dynamics to Integrate Cellular Metabolism”的研究论文,该研究实施了全面的筛选,以发现iMg2 +动态的调节剂。乳酸作为内质网(ER)存储中Mg2 +快速释放的激活剂出现,这促进了线粒体Mg2 +(mMg2 +)在多种细胞类型中的吸收。该研究证明这个过程是非常温度敏感的,并通过细胞内而不是细胞外信号介导。ER线粒体Mg2 +动力学被L-乳酸选择性刺激。

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此外,该研究显示,Mrs2促进了乳酸介导的mMg2 +的进入,而膜间空间环中的点突变限制了mMg2 +的吸收。有趣的是,抑制mMg2 +可减轻炎症引起的多器官衰竭。总之,这些发现表明,乳酸可动员iMg2 +,并将mMg2 +的转运机制与主要的代谢反馈回路和线粒体生物能量学联系起来。

Mg2 +是后生动物中最丰富的二价阳离子,是ATP,核酸和无数代谢酶的重要辅助因子。细胞内Mg2 +(iMg2 +)的时空动态如何整合到细胞信号传导中,不是很清楚。

Mg2 +是真核生物中含量最丰富且必不可少的二价阳离子。在后生动物细胞中,细胞内Mg2 +浓度( [Mg2+]i ; 10–30 mM)的95%与ATP和其他分子结合。剩余的未结合的游离( [Mg2+]i ;0.5–1.2 mM)受到严格调节,但其对生物分子功能的影响尚不清楚。

值得注意的是,该游离 [Mg2+]i 浓度比电化学电势低100倍,这在理论上表明受调节的Mg2 +进入。与Ca2 +相似,Mg2 +被分隔,并在蛋白质合成,ATP产生和染色质/核苷酸稳定性方面作为酶的辅助因子。 [Mg2+]i 的调节是通过质膜上大量的Mg2 +转运蛋白发生的,包括普遍存在的TRPM7,MagT1,MMGT1,SLC41A1和组织特异性TRPM6,以及细胞周期蛋白M2和细胞周期蛋白M4。

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尽管多年来对细胞Mg2 +的了解有所提高,但仍缺乏针对 [Mg2+]i 动力学确定的特异性激动剂,从而无法进一步评估特定细胞区室(如ER和线粒体)内部和之间的Mg2 +信号传导。各种激动剂激活受体可以迅速生成肌醇1,4,5三磷酸(IP3),导致细胞内Ca2 +急剧增加。相反,细胞的代谢和激素刺激导致 [Mg2+]i 的改变要慢得多。尽管已经提出了代谢刺激促进Mg2 +的动员,但仍不清楚 [Mg2+]i 的升高是否源自细胞内储存或质膜进入机制。此外,尽管 [Mg2+]i 控制信号系统具有关键功能,但其时空动态如何仍是一个谜。

表征帕金森病和肾病样表型的功能获得性SNPs的研究表明,溶质载体家族的成员SLC41A1,SLC41A2和SLC41A3与Mg2 +转运相关。此外,MagT1 Mg2 +通道中的突变与免疫缺陷综合症有关,表明Mg2 +通量在T淋巴细胞发育和激活中起着至关重要的作用。

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文章模式图(图源自Cell )

尽管这些发现增加了质膜Mg2 +内流机制的知识,但 [Mg2+]i 转运系统仍未完全表征。最初,线粒体RNA剪接2(Mrs2)被认为是酵母线粒体中的主要Mg2 +转运蛋白。然而,这种观察在高阶系统中的生理相关性尚待确定。鉴定小的配体样活化剂分子将有助于我们了解iMg2 +动力学以及iMg2 +通量与细胞过程之间的因果关系。

在这里,该研究进行了细胞代谢物的靶向筛选,以鉴定iMg2 +动态的调节剂。该研究发现了糖酵解终产物乳酸作为ER Mg2 +释放和随后的mMg2 +吸收的配体。乳酸介导的mMg2 +摄取是剂量依赖性的和温度敏感的,并且通过细胞内而不是细胞外信号介导。该研究显示,乳酸介导的mMg2 +进入是由Mrs2以ΔΨm依赖的方式促进的。这些发现共同表明,乳酸充当激活iMg2 +动态的配体,并在Mrs2与主要的代谢反馈回路和生物能学之间建立联系。

文章来源: iNature

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